Relis: Pimecrolimus (elidel) hos barn med atopisk eksem

RE LIS (l)RELIS PHOOUSENTUAVHEN616 LE6EMIOOELINFOHMASJON Nord-Norge Øst Sør Tlf. 77 64 58 90 Tlf. 23 01 64 11 Tlf. 23 07 53 80 Midt-Norge Vest Tlf. 73 55 01 60 Tlf. 55 97 53 60 www.re=-ll5:t..no Regionale legemiddelinformasjonssentre (RELIS) er et gratis tilbud til helsepersonell om produsentuavhengig lege.middelinformasjon. Vi er et team av farmasøyter og kliniske farmakologer og besvarer spørsmål fra helsepersonel om legemiddelbruk. Det er her gjengitt en sak utredet av RELIS som kan være av interesse for Utpostens lesere. Pimecrolimus (elidel) hos barn med atopisk eksem Atopisk eksem er den hyppigst forekommende hudsyk. dommen i barnealderen. Det antas at ro-15 prosent av alle barn utvikler atopisk eksem. Ikke sjelden ser man samtidig forekomst av andre atopiske sykdommer som astma og allergisk rhinokonjunktivitt. Primær årsak til atopisk ek.sem er ukjent, men genetisk disposisjon er avgjørende. Målsetningen med lokalbehandling er å normalisere huden ved å hemme betennelsesreaksjonen (1). Pimecrolimus (Elidel krem) ble registrert i Norge i septem.ber 2003, og representerer sammen med tacrolimus (Proto.pic salve) en ny gruppe immunmodulerende legemidler til lokalbehandling av atopisk eksem. Virkningsmekanismen er den samme for disse midlene som for ciklosporin. Pime.crolimus er et lipofilt antiinflammatorisk makrolaktam-de.rivat og en celleselektiv hemmer av dannelsen og friset.ningen av pro-inflammatoriske cytokiner. Pimecrolimus bindes med høy affinitet til makrofilin-12 og hemmer den kalsiumavhengige fosfatasen kalcineurin. Dermed blokke.res syntesen av inflammatoriske cytokiner i T-celler. Den immunsuppressive effekten er raskt reversibel (1,2). Pimecrolimus er indisert for bruk hos pasienter over to års alder med mild til moderat atopisk dermatitt (eksem). Pre.paratet skal brukes ved korttidsbehandling av tegn og symptomer samt som intermitterende langtidsbehandling for å forhindre oppblussing. I henhold til rekvireringsregel skal preparatet kun forskrives av dermatologer og leger med utstrakt erfaring i behandling av atopisk dermatitt med immunmodulerende terapi, og kun forskrives til pasi.enter som ikke kan benytte lokale steroider (1,2) Effekt hos barn Den kliniske dokumentasjon for pimecrolimus ble gjennomgått og kritisk evaluert i desemberutgaven 2004 av det uavhengige franske tidsskriftet Prescrire (3). Statens le. gemiddelverk har også publisert en vurdering av preparatet (6). Effektvariablene som ble brukt i studiene var Eczema Area Severity Index (EASI, prosent gjennomsnittlig foran.dring av kliniske tegn og kroppsareal involvert), behandlers vurdering (Investigator's global assessment, IGA), pasien.tens opplevelse (Subject's overall evaluation, SOE) og «score» på kløe (0-3). Dokumentasjonen består av data fra flere komparative stu.dier hos barn og voksne med mild, moderat eller alvorlig atopisk dermatitt (IGA score 2 eller høyere) (3). Alle studier som er utført på barn sammenligner pimecrolimus krem med den samme kremen uten virkestoff (placebo) og ikke med standardbehandling, som er kortikosteroider. Dette er en svakhet ved dokumentasjonen (3-5). Pimecrolimus ble sammenlignet med placebo i tre dobbelt.blinde multisenterstudier av seks ukers varighet. Hver av studiene inkluderte ca 200 barn ned til tre måneders alder (to studier med barn i alderen 2-17 år, den tredje med yngre barn i alderen 3-23 mnd) (3,6,7,8). Indikasjon var eksaser.basjoner av mild eller moderat atopisk dermatitt. I to av disse studiene var pimecrolimus signifikant bedre enn pla.cebo på primær effektvariabel (IGA), men ikke i den ene studien med barn i alderen 2-17 år. Pimecrolimus var signi.fikant bedre enn placebo på sekundære effektvariabler (EASI og kløe) i alle tre studiene. I studier med voksne pa.sienter hvor pimecrolimus er sammenlignet med moderat til sterke kortikosteroider finner man at kortikosteroidene er signifikant mer effektive enn pimecrolimus (3,6). Foruten de tre nevnte korttidsstudiene ble pimecrolimus sammenlignet med placebo i to dobbeltblinde 1-års studier hos til sammen 964 barn (en studie med barn i alderen 2-17 UTPOSTEN NR .3 • 2006 RE LIS m år, den andre studien med yngre barn i alderen 3-23 mnd) med mildt, moderat eller alvorlig eksem (3,6,9,10). Pasien.tene brukte pimecrolimus /placebo to ganger daglig i tillegg til fuktighetskrem, og gikk over til bruk av en moderat po.tent steroidsalve/krem ved oppbluss av eksemet. Det pri.mære endepunktet var antall oppblussinger som nødven.diggjorde bruk av steroidsalve de første seks måneder, deretter ved 12 måneder. Sammenlignet med placebo redu.serte pimecrolimus antall oppblussinger av eksemet og der.med behovet for tilleggsbehandling med lokale steroider. Oppblussingene ble signifikant redusert ved mildt til mode.rat eksem, men ikke ved alvorlig eksem. Pimecrolimus ga remisjon av eksemet så lenge behandlingen pågikk, men basert på andre kilder kan oppblussing forventes hos de fleste pasienter kort tid etter seponering (3,6,9,10). Bivirkninger De mest vanlige bivirkningene er reaksjoner på applika.sjonsstedet, noe som i følge preparatomtalen (SPC) er rap.portert hos ca. 19 prosent av pasienter behandlet med pime.crolimus og hos 16 prosent av pasienter i kontrollgruppene. Disse reaksjonene oppstår som regel tidlig i behandlingen, er av mild/moderat grad og kortvarige. Brenning eller varm følelse på applikasjonsstedet er en svært vanlig bivirk.ning, mens irritasjon, kløe, erytem og hudinfeksjoner (folli.kulitt) er vanlige bivirkninger (2,6). I en studie med 713 barn i alderen 2-17 år fant man at pimecrolimus ga signifi.kant økt antall virale hudinfeksjoner, noe som indikerer nedsatt immunforsvar i huden (9). En potensiell fordel med pimecrolimus krem er at produk.tet ikke har ført til hudatrofi i kliniske studier og vil kunne være egnet for pasienter som har fått uønskede bivirkninger av langvarig bruk av potente steroider eller har atopisk der.matitt på steder med svært tynn hud. Produsenten, Novartis Pharma, har i en nylig publisert oversiktsartikkel analysert data angående sikkerhet og tole.rabilitet ved bruk av pimecrolimus hos barn i alderen 3-23 måneder (11). Dokumentasjonen omfatter seks kliniske studier med til sammen 1098 pasienter. Forekomst av bi.virkninger presenteres som insidenstetthet (ID-ratio), an.gitt som bivirkninger per rooo pasient-måneder. Analysen finner statistisk signifikant forskjell mellom aktiv behand.ling og placebo kun for bivirkningen «teething», altså tann.frembrudd (ID-ratio 71.3 vs placebo 35.2). For totalt antall fungale bivirkninger (ID-ratio 14.3 vs placebo 6.7) og viralt utslett (ID-ratio 19.0 vs placebo 11 .7) finner man ikke statis.tisk signifikante forskjeller. Høye verdier for den relative risiko og brede konfidensintervall gir en indikasjon på at pasientgrunnlaget i materialet er for lite i forhold til insi.dens av disse bivirkningene. For noen av bivirkningene i materialet, som utelukkende har opptrådt i behandlings.gruppene (candida, molluscum contagiosum, eczema her.peticum og sti på øyelokket) har man ikke foretatt noen sta.tistisk analyse (11). Kreftrisiko ved bruk av pimecrolimus? Amerikanske legemiddelmyndigheter (FDA, Food and Drug Administration) har siden tacrolimus og pimecrolimus kom på markedet i 2002 og frem til utgangen av 2004 mottatt 29 rapporter om hudkreft og lymfekreft. Syv av disse tilfellende gjaldt barn under 16 år. Det er også sett økt risiko for kreftut.vikling i flere dyrearter. På denne bakgrunn gikk FDA ut med en advarsel vedrørende bruk av produktene (12,13). Det er ikke sikkert fastslått om det foreligger økt risiko for ut.vikling av kreft hos mennesker ved bruk av disse preparatene, men det er grunn til å vise forsiktighet (14). Tidsskriftet Prescrire går så langt som å si at den beste måten å redusere risikoen på er å unngå å forskrive disse immun.dempende legemidlene, som etter deres syn ikke frembyr noen terapeutiske fordeler i forhold til kortikosteroider (3,13). Ved søk i WHO sin internasjonale bivirkningsdatabase (15) finner man 22 rapporterte tilfeller av neoplasmer ved samti.dig bruk av pimecrolimus. Alle rapportene er fra året 2005. Dataene gjelder alle aldersgrupper. De mest frekvente bi.virkningsdiagnosene er non-hodgkin's lymfom, maligne hudneoplasmer og malignt lymfom. Det understrekes at disse dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet og heller ikke do.kumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle le.gemiddelet og bivirkningen. Produsenten anfører at data fra kliniske studier og erfaring etter bruk av pimecrolimus en prosent krem hos mer enn fem millioner pasienter siden 2001 ikke har bevist at det forelig.ger en økt risiko for kreft. Det er igangsatt en epidemiologisk studie hvor man om noen år forventer å få"konklusive data angående sikkerhet ved bruk av pimecrolimus (11). Europeiske legemiddelmyndigheter har nylig gjennomgått eksisterende sikkerhetsdata vedrørende topikal bruk av le.gemidler som inneholder tacrolimus og pimecrolimus i be.handlingen av atopisk eksem. Konklusjonen er at fordelene ved bruk av disse substansene fremdeles vurderes som større enn ulempene (16). Statens legemiddelverk anbefaler følgende retningslinjer vedrørende forskrivning av tacrolimus (Protopic) og pime.crolimus (Elidel) (12,16): • Disse legemidlene skal bare brukes til pasienter eldre enn to år som har mild til moderat sykdom (gjelder Elidel) og UTPOSTEN NR .3 • 2006 RE LIS m moderat til alvorlig sykdom (gjelder Protopic) når be.handling med topikale kortikosteroider ikke bør eller kan brukes. Dette kan for eksempel være fordi området som skal behandles ikke egner seg for kortikosteroid behand.ling (slik som ansikt og hals), fordi kortikosteroider ikke virker, eller fordi pasienten ikke tolererer dem. • Bare leger med erfaring i diagnose og behandling av ato.pisk eksem bør starte behandlingen. • Protopic og Elidel må bare påsmøres i et tynt lag på affi.serte hudområder. • Kontinuerlig langtidsbruk bør unngås. Behandlingen bør pågå inntil eksemet er blitt bedre eller borte, og deretter avsluttes. • Diagnosen atopisk eksem bør re-evalueres og differensi.aldiagnoser vurderes dersom symptomene ikke bedres, eller blir verre, under behandlingen. • Disse legemidlene bør ikke brukes til immunsupprimerte voksne eller barn. • Disse legemidlene bør ikke appliseres på lesjoner som er potensielt maligne eller premaligne. Forskriver bør merke seg at presentasjon av T celle-lymfomer (CTCL) kan feildiagnostiseres som atopisk eksem. Legen bør være nøye med å informere pasienter/pårørende om den mulige risikoen ved bruk av Elidel og Protopic, samt hva pasientene skal være oppmerksomme på når det gjelder bivirkninger. Referanser I. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddel.handboka.no/ (17.2.2006). 2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) El idel krem. http://www. legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 23.6.2004). 3. Prescrire Editorial Staff «Pimecrolimus. Me-too:Too many risks, not bene-. ficial enough in atopic dermatitis».Prescrire lntl. 2004; 13 (74): 209-212. 4. Williams H. Another vehicle-controlled study of I % pimecrolimus in atopic dermatitis: how loes it help clinicians and patients, and is it ethically sound? Arch Dermatol. 2002;138 (12): 1602-3. 5. Garside R et al. The effectiveness and cost-effectiveness of pimecrolimus and tacrolimus for atopic eczema: a systemarie review and economic evaluation. Health Techno) Assess. 2005; 9 (29): iii, xi-xiii, 1-230. 6. Statens legemiddelverk. Legemiddelanmeldelse: «Elidel. Legemiddelver.kets vurdering av legemidlet Elidel». (1.9.2004). http://www.legemiddel.verket.no/templates/lnterPage __ l 57 I 0.aspx (I 7.2.2006). 7. Eichenfield LF et al. Safety and efficacy of pimecrolimus (ASM 981) cream 1 % in the treatment of mild and moderate atopic derma tiris in children and adolescents. J Am Acad Dermatol. 2002; 46 (4): 495-504. 8. Ho VC et al. Safety and efficacy of nonsteroid pimecrolimus cream I% in the treatment of atopic dermatitis in infants. J Pediatr. 2003; 142 (2): 155-62. 9. Wahn U. et al. Efficacy and safety of pimecrolimus cream in the long-term management of atopic dermatitis in children. Pediatrics. 2002; 110 (I Pt I): e2. 10. Kapp A et al. Long-term management of atopic dermatitis in infants with topical pimecrolimus, a nonsteroid anti-inAammatory drug. J Allergy Clin lmmunol. 2002; I JO (2): 277-84. II. Paul C. et al. Safety and tolerability of l % pimecrolimus cream among infants: experience with 1133 patients treated for up to 2 years. Pediatrics. 2006; 117 (!): el 18-28. 12. Statens legemiddelverk. «Elidel og Protopic: Bekymring for mulig kreft.risiko» (18.3.2005) http://www.legemiddelverket.no/templates/I nter.Page __ l 7396.aspx 13. Prescrire Editorial Staff «Cancer risk with topical pimecrolimus and tacrolimus». Prescrire lntl. 2005; 14 (80): 223. 14. Orme rod AD. Topical tacrolimus and pimecrolimus and the risk of cancer: how much cause for concern? Br J Dermatol. 2005; 153 (4): 701-5. 15. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase, søk 21.02.2006. 16. Statens legemiddelverk. Atopisk eksem -nye presiseringer om riktig bruk av El idel (pimecrolimus) og Protopic (tacrolimus) (30.3.2006). http://www. legemiddel verket.no/templa tesil n ter Page __ 19666.aspx Werner Frøysnes APLF kurset Legen og medarbeideren 8. -10. juni 2006 Qua/i ty Hote/ Arcticus, Harstad Påmelding snarest til: Fredag 9. juni RMR kursarrangør, 09.00-0945 Hvem har du egentlig ansatt? vfTove Rutle og Sissel Sørbye Sjøbergvegen 32, 2050 Jessheim 09.45-13.00 «Hvordan gjenkjenne alvorlig akutt sykdom, hvordan prioritere E-Posr: rmrtove@online.no -TLF.: 63 97 32 22 rett, hva haster mest, hva er de viktigste primære tiltakene, og hvilke feil er unngåelige)) v/anestesilege Birgitte Sterud Torsdag 8. juni 13.00-14 00 Lunsj 09.00-10.00 Registrering 14.00-17 00 «Peking Duck» -en teater improvisasjon over kinkige 10.00-10.15 Åpning/Kaffe situasjoner i et legekontor hvor kursdeltakerne er med på å styre 10.15-11.00 Fem års jubileum for fastlegeordningen! ferden. Medvirkende: skuespiller Annika With, skuespiller Trine Hva har vi lært? Wiggen, pianist Torfinn Kleive og fastlege Svein Slagsvold v/Jan Emil Kristoffersen, leder Aplf 19.00 Festlig middag med prisutdeling 11.00-13.00 «Hva strever vi med på vårt legekontor))? Lørdag 10. juni Innledning v/ Helle Dunker 09.00-10.00 Samarbeid mellom legekontoret og sykehuset, 13.00-14.30 Lunsj både på et mer overordnet nivå og rundt den enkelte pasient. 14.30-15.15 Hvordan kan vi sammen bedre v/Unni Ringberg og Unn Jensen telefontilgjengeligheten? 10.00-10.15 Praktiske oppgaver v/Kristin Prestegaard 10.15-10.30 Kaffepause 15.15-15.30 Kaffe 10.30-12.00 Hvordan er livet, og hva er utfordringene 15.30-16.15 Hvordan tenke nytt i forhold som allmennpraktiker og medarbeider? timeboka og ventliste? v/Sigrid Hensrud og Greta Heimgard v/ Lasse Folkvord 12 .00-12 15 Avslutning. 19.00 Båttur med Anna Rogde (Egen påmelding til dette) Kurskomite: Bente Aschim, Helle Dunker, Torfinn Kleive og Tove Rutle UTPOSTEN NR .3 • 2006